Sci Transl Med:中国科学家发现非酒精性脂肪肝诱发肝癌的新机制

2018-06-06| 发布者: lvyan | 查看: 163

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中国香港中文大学医学院内科与治疗学系于君教授与刘大斌等研究人员发表在美国《科学·转化医学(Science Translational Medicine)》杂志上的一篇论文揭示了非酒精性脂肪肝诱发肝癌的一种发病机制。


肝脏脂肪细胞堆积导致的非酒精性脂肪肝是全球最严重的公共健康问题之一,三到四成的成年人受这种疾病危害,并可能发展为肝硬化和肝癌。非酒精性脂肪肝 (NAFLD)引发的肝癌(HCC)是发达国家新兴的恶性肿瘤,但是其形成机制在很大程度上是未知的。中国香港中文大学医学院内科与治疗学系的研究人员对非酒精性脂肪肝诱发的肝癌肿瘤组织和癌旁肝脏组织的基因组表达进行了分析,发现肝癌发生时肝细胞内“角鲨烯环氧化酶(SQLE)”表达水平显著提高。


于君教授表示,“角鲨烯环氧化酶”是人体内合成胆固醇的关键酶,小鼠肝细胞中SQLE基因过度特异性表达加速了高脂肪、高胆固醇饮食对肝癌的诱导。SQLE通过其代谢产物——胆固醇酯和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP +)发挥致癌作用。SQLE过度表达促进胆固醇酯的生物合成,胆固醇酯可诱导NAFLD-HCC细胞生长。 SQLE增加了NADP + / NADPH的比例,引发了一系列结果,包括氧化应激——DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)的表达,DNMT3A介导的PTEN表观遗传沉默以及AKT-mTOR(哺乳动物靶标的雷帕霉素)的激活。研究人员构建了肝细胞高表达“角鲨烯环氧化酶”的转基因实验小鼠模型,并投喂高胆固醇、高脂肪食品。结果显示,与野生小鼠相比,实验小鼠肝癌发病率显著升高,提示“角鲨烯环氧化酶”可能是非酒精性脂肪肝诱发肝癌的潜在治疗靶标。


研究还发现, 美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种常用的抗真菌药“特比萘芬(Terbinafine)”可有效抑制“角鲨烯环氧化酶”的表达,并明显抑制由这种酶介导的肿瘤细胞生长和肝癌发生,显著延长肝癌小鼠的生存期。研究人员认为,这种药的作用机理是降低肝细胞胆固醇酯堆积和氧化应激水平。


这项研究确认SQLE是非酒精性脂肪肝引发的肝癌(NAFLD-HCC)的新靶标,该项新发现为非酒精性脂肪肝诱发的肝癌的预防及治疗提供了新的实验基础和方向。



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